Se dispone de muy pocos datos históricos sobre Villa de Don Fadrique y lo único que se sabe con cierta precisión, es que hasta 1212 no existió, en lo que hoy es este pueblo, ningún núcleo de población. El entorno de esta villa en la comarca de La Mancha Toledana fue repoblada primero por mozárabes y después por los grandes maestros de la Orden de Santiago.
En la Antigüedad se llamó Puebla de la Isla, (nombre que viene dado por estar rodeada de agua, ya que para ir a cualquier otra población de al lado, se debe cruzar un río) cuando dependía de Corral de Almaguer, hasta que, según la leyenda en 1343 el Gran Maestre de la Orden de Santiago, Don Fadrique, se acogió en estas tierras huyendo de su hermano. En estos yerbazales y montes de encinas se escondió y encontró ayuda en la población. Agradecido por ello, y desde el campamento que cercaba la ciudad de Algeciras, concedió el 25 de abril de 1343 el privilegio de Villa y la otorgó fuero.
El rey de Castilla, Alfonso XI “El Justiciero”, tuvo de su legítima mujer, María de Portugal, un solo hijo, Pedro I “El cruel”, y de la sevillana Leonor de Guzmán, diez hijos bastardos, cosa muy frecuente en esta época a causa de los matrimonios políticos (Pedro, Sancho, Enrique-Fadrique, Fernando, Tello, Juan, Pedro, Sancho y Juana). Enrique y Fadrique, gemelos, nacieron en Sevilla el 13 de enero de 1333. En 1342, contando D. Fadrique con 8 años, se le nombra Maestre de Santiago y al año siguiente otorga el “Privilegio de la Puebla de Don Fadrique”.

El actual municipio fue habitado por íberos y celtas, según se ha podido comprobar en diferentes excavaciones arqueológicas y los restos que en ellas se han hallado, como la cañada Soriana, un camino que se utilizaba para el ganado trashumante de estos pueblos.
En época medieval, recibió la Carta Puebla en 1230, por iniciativa de Ferrant Ruiz, comendador de Consuegra. Eso no quiere decir que la habitación comenzara en ese momento ya que el pueblo ya estaba habitado en esas fechas gracias a la repoblación por gentes castellanas y galaicas.
En el año 1557 consigue el título de Villa y se separa de la jurisdicción de Consuegra. Tras obtener este privilegio consigue la jurisdicción sobre el monte de Borregas y la dehesa de Tírez.

Los carpetanos fueron sus primeros habitantes; más tarde padeció la dominación romana y hacia la segunda mitad del siglo V fueron los visigodos quienes se asentaron en el territorio. En el año 711 los musulmanes conquistaron Toledo y por lo tanto todos los terriotorios de alrededor sintieron el peso de la conquista musulmana. Reconquistado Toledo por el rey Alfonso XI en el año 1085 y tras la batalla de las Navas de Tolosa (1212) la zona quedó completamente libre del dominio musulmán. En el año 1590 la Reina Juana le otorga la condición de Villa.
Como tantas poblaciones de La Mancha, Tembleque perteneció a la Orden Militar de San Juan de Jerusalén. Sin embargo, las primeras noticias documentales de las que se disponene en referencia a su historia datan del año 1163, cuando el rey castellano Alfonso VI consiguió derrotar a los musulmanes, rescatando a Tembleque del dominio de los sarracenos y arrebatarles el castillo de Consuegra.
En 1241 consigue Carta de Población gracias al Prior de la Orden de San Juan, Don Ruy Pérez.
En el año 1590 la Reina Juana le otorgó la condición de Villa.