Hallazgos de material lítico (hachas) permiten afirmar que Castuera ya estuvo poblado en época prehistórica. Igualmente los restos de las explotaciones de las minas por los romanos permiten conocer el pasado de la villa en este período histórico. Durante la Edad Media perteneció a la Orden de Alcántara y su fundación se fecha tradicionalmente en torno a finales del siglo XIII o principios del XIV, como se cita en el Libro de la Montería. Pertenecería al Partido de la Comarca de La Serena. Tras la decadencia de los siglos XVII y XVIII, el siglo XIX representaría para la población el momento de su «boom» demográfico. El reinado de Isabel II y el período de La Restauración, la convirtieron en cabeza de distrito electoral. El primer tercio del siglo XX la concedería un notable protagonismo al ser un destacado baluarte republicano.

Parece que su nombre tiene relación con el nombre romano de Magna Cella, que significa gran despensa. Se piensa que este apodo se le daría por las abundantes cosechas de cereal. Las mismas razones se aplican para explicar el vocablo árabe con que se le designaba, Unm Gazala, que significa Casa Madre.
Más seguridad, por la documentación hallada, se tiene para identificar Magacela con la antigua colonia romana de Contosolia. A lo alrgo de la historia fue una población muy importante debido a su excepcional situación geográfica, que la convirtió en un enclave defensivo de primer orden.
Sufrió la ocupación árabe en el siglo XIII hasta que el monarca castellano Fernando III el Santo la reconquistó y la donó a la Orden de Alcántara a cambio de Trujillo. Esta Orden estableció en este lugar su Casa Prioral, que se convirtió en cabeza de toda la comarca de La Serena. A finales del XV el Priorato fue trasladado a Villanueva, lo que inició el proceso de decadencia de esta localidad.